PD-1/PD-L1免疫治疗是癌症治疗的一把大杀器,已成为除了放疗、化疗、手术治疗、靶向药之外的又一主流药物。
但是免疫治疗不可避免的会出现免疫相关不良反应,包括皮肤不良反应、胃肠不良反应(如腹泻/结肠炎)、肝脏毒性、肺炎、内分泌不良反应等。
目前免疫相关不良反应(irAEs)机制还没有完全探究清楚,但大体是免疫系统对特定器官和组织产生的炎症反应。免疫治疗不良反应毒性出现时间一般为:肝脏>肺炎>肠炎>甲减>甲亢>严重皮肤毒性。
这些免疫相关不良反应大部分是可逆的,皮肤和胃肠毒性恢复比较快,内分泌毒性恢复需要的时间更长一些。
斑丘疹
斑丘疹以斑疹(扁平)和丘疹(突起)为特征,也称为麻疹样皮疹,是最常见的皮肤不良反应之一,经常影响上半身,向心蔓延,并可能与瘙痒有关。
当患者出现斑丘疹时,需要进行全身皮肤检查,包括粘膜,评估既往炎性皮肤病的病史,如果有异常特征,考虑活检。
如果患者的斑丘疹为轻度,即不到10%的体表面积(BSA)出现斑疹/丘疹,有或没有症状(如瘙痒、灼烧、紧绷),则继续免疫治疗,并且外用润肤剂;口服抗组胺药;局部使用中效类固醇治疗患处。
类固醇化学上属于甾体化合物,是环戊烷多氢菲类化合物的总称。临床上使用最多的是糖皮质激素,用于抗严重感染、防止某些炎症后遗症、自身免疫性疾病和过敏性疾病、抗休克和治疗某些血液病。
如果患者的斑丘疹为中度,即10%-30%的体表面积出现斑疹/丘疹,有或没有症状(如瘙痒、灼烧、紧绷),且工具性日常生活能力量表(IADL)受限,则考虑暂停免疫治疗,并且外用润肤剂;口服抗组胺药;局部使用高效类固醇治疗患处和/或泼尼松0.5-1mg/kg/天(治疗直至症状改善至≤1级,然后在4-6周以上的时间逐渐减量)。
如果患者的斑丘疹为重度,即30%以上的体表面积出现斑疹/丘疹,有或没有相关症状;日常生活能力量表(ADL)中生活自理受限,则暂停免疫治疗,并且局部使用高效类固醇治疗患处;泼尼松0.5-1mg/kg/天,如果没有改善则增加至最大2mg/kg/天(治疗直至症状改善至≤1级,然后在4-6周以上的时间逐渐减量);必要时皮肤科急会诊,考虑住院治疗。
日常生活能力量表(ADL)共分为两部分,一是躯体生活自理量表PSMS,共6项:上厕所、进食、穿衣、梳洗、行走和洗澡;二是工具性日常生活能力量表(IADL),共8项:打电话、购物、备餐、做家务、洗衣、使用交通工具、服药和自理经济。
瘙痒症
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瘙痒症特征为剧烈的瘙痒感。患者出现瘙痒症时,需要进行全身皮肤检查,包括粘膜,评估既往炎性皮肤病的病史。
如果患者的瘙痒症为轻度,即轻微或局限性瘙痒,则继续免疫治疗,并且口服抗组胺药;局部使用中效类固醇治疗患处。
如果患者的瘙痒症为中度,即严重或泛发、间歇性瘙痒;皮肤因抓挠而变化(如水肿、丘疹、脱皮、苔藓样变、渗出/结痂);工具性日常生活能力受限,则继续免疫治疗同时加强止痒治疗;口服抗组胺药;局部使用高效类固醇治疗患处;必要时进行皮肤科会诊。
如果患者的瘙痒症为重度,即严重或泛发、持续性瘙痒;日常生活能力中自理能力受限,则暂停免疫治疗;口服抗组胺药;泼尼松/甲强龙0.5-1mg/kg/天(治疗直至症状改善至≤1级,然后在4-6周以上的时间逐渐减量);考虑使用GABA激动剂(加巴喷丁、普瑞巴林);对于难治性病例,考虑使用阿瑞匹坦或奥马珠单抗;必要时进行皮肤科急会诊。
γ-氨基丁酸(y-aminobutyric acid,GABA)是哺乳动物中枢神经系统中最重要的抑制性神经递质,在脑中GABA几乎对所有的神经元都有抑制作用。
阿瑞匹坦临床上主要用于预防高度致吐性抗肿瘤化疗的初次和重复治疗过程中出现的急性和迟发性恶心和呕吐。
注射用奥马珠单抗是一种重组的人源化单克隆抗体,为抗IgE靶向生物制剂,是全球首个批准治疗中至重度哮喘的靶向治疗药物,该产品于2003年首次在全球上市。
大疱性皮炎
大疱性皮炎特征为皮肤炎症和出现充满液体的大疱,严重或泛发、间歇性;皮肤因抓挠而变化(如水肿、丘疹、脱皮、苔藓样变、渗出/结痂);患者常有工具性日常生活能力受限。若出现大疱性皮炎,则应进行皮肤科急会诊。
大疱性类天疱疮 (bullous pemphigoid, BP)是一种自身免疫性表皮下大疱病,是一种严重皮肤毒性。通常在ICI治疗后6-8个月内出现。早期或不典型患者可无大疱形成,大疱形成之前常有瘙痒和皮疹等症状,这些非特异性症状与其他皮肤疾病难以鉴别,组织活检免疫荧光检测可以明确诊断。ICI相关BP通常使用糖皮质激素治疗,重度BP患者应停止ICI治疗,糖皮质激素治疗无效时建议使用利妥昔单抗治疗。
若大疱性皮炎为轻度,即无症状;水疱不到体表面积的10%,则暂停免疫治疗,并且患处局部使用高效类固醇。
若大疱性皮炎为中度,即水疱占体表面积的10%-30%;有疼痛的水疱;工具性日常生活能力受限,则暂停免疫治疗直至<G1;并且接受泼尼松/甲强龙0.5-1mg/kg/天治疗(治疗直至症状改善至≤1级,然后在4-6周以上的时间逐渐减量)。
若大疱性皮炎为重度(水疱超过体表面积的30%;日常生活能力量表中自理能力受限)或危及生命(水疱超过体表面积的30%;与液体或电解质异常有关;需要收住重症监护室或烧伤病房治疗),即永久停止免疫治疗;接受泼尼松/甲强龙1-2mg/kg/天治疗(治疗直至症状改善至≤1级,然后在4-6周以上的时间逐渐减量);必要时需要住院治疗,且进行皮肤科、眼科和泌尿科急会诊。
SJS/TEN
史蒂文斯-约翰逊综合征(Stevens-Johnson syndrome, SJS)和中毒性表皮坏死松解症(toxic epidermal necrolysis, TEN)是PD-1抑制剂罕见但可致命的irAEs。SJS和TEN初期表现为乏力和发热等流感样症状,随后皮肤和粘膜(眼、口和生殖器)出现水疱和糜烂,两者临床表现类似但皮损范围不同,SJS累及<10%体表面积,SJS/TEN重叠累及10%–30%体表面积,TEN累及>30%体表面积。虽然SJS和TEN发病率很低,但当病情发展为TEN时,死亡率可高达30%,早期识别和适当管理是保证患者生存率和生活质量的关键。当出现SJS或TEN时应永久性停止ICI治疗,并立即转诊到烧伤科。
治疗方法与3~4级大疱性皮炎一样,即永久停止免疫治疗;泼尼松/甲强龙1-2mg/kg/天(治疗直至症状改善至≤1级,然后在4-6周以上的时间逐渐减量);必要时需要住院治疗,且进行皮肤科、眼科和泌尿科急会诊。